Tartalomjegyzék

Nukleotid anyagcsere

Szerkezet

Nukleotid anyagcsere:

Nukleozidok fontos, hogy nukleotiddá alakuljanak! A mentő reakciók nagyon fontosak!

Purin nukleotid szintézis

ribóz-5-P

  1. irreverzibilis reakcióban: glukóz-6-P → ribóz-5-P + NADPH
  2. reverzibilis reakcióban: fruktóz-6-P → ribóz-5-P (transzaldoláz/transzketoláz hatására)

! Kemoterápia → dezoxiszármadékot lehet elrontani

a purin váz eredete

purin váz de novo szintézise

  1. PRPP → hozzáadjuk a glutaminból az első N-t (közben glutamin → glutamát)
  2. ribóz-5-P-on lógó aminocsoport = foszfo-ribozilamin ← glicin, ATP (már csak egy lépés kell az imidazol gyűrűhöz)
  3. glicin-amid-ribozil-5-P (GAR) ← C1 formilt berakjuk
  4. formil-(acil)-GAR (oxocsoport cseréje aminocsoportra) (közben: glutamin→glutamát)
  5. formil-glicin-amidin-ribóz-5-P (FGAM)
  6. gyűrű bezárása → imidazol-gyűrű –> H2O (ATP kell a gyűrűzáráshoz)
  7. AIR (amino-imidazol-ribóz-5-P) ← CO2 (biotinos reakció)
  8. CAIR (karboxil-amino-imidazol-ribóz-5-P) <– Asp(csak a N kell, ennek ellenére az Asp úgy donor, hogy az egész Asp-at beépítjük. gyakorlatilag szukcinát+aminocsoport)
  9. SAICAR (szukcinil-amino-imidazol-karboxamid-ribóz-5-P) → szukcinát lehasítása, de nem adunk hozzá H-eket, ezért kettős kötés alakul ki, szukcinil csoport fumarátként hasítódik le. ADENILOSZUKCINÁZ (ASA) enzim
  10. AICAR ← N10formil H4F (→ H4F)
  11. FAICAR (formil-amino-imidazol-karboxamid-ribóz-5-P) → H2O elmegy, gyűzűzárás
  12. IMP (inozit monofoszfát)

IMP AMP és GMP közötti különbség

szabályozás

purin nukleotid ciklus

IMP → → AMP → IMP → → → urát (vizelet) lebontás

a ciklus jelentősége

[AMP] ↑ → → húgysav (urát) túltermelés (normális körülmények között ez visszafelé is.)

purin mentő reakciók

előadás!

HPRT hiány: Lesh-Nyhan sy.

szabályozás

GTP és ATP kell a másik reakcióhoz → keresztszabályozás és általános szabályozás (mentőreakcióból bejövők gátolják a saját maguk szintézisét)

de novo út intenzitása (amido-PRT aktivitás) mentő reakció út intenzitása (HPRT aktivitás)
máj – magas alacsony
vvs, baz. ggl - alacsony magas

A de novo út gátlószerei:

Purin nukleotidok lebontása

Lépései

Bázis keletkezik. Enzim: purin nukleozid foszforiláz (PNP).

Enzim deficienciák

ADA és/vagy PNP hiány - súlyos kórképek, magas adenozin koncentráció a T limfocitákra igen káros, sejtek szinte teljesen hiányoznak - „non-HIV AIDS”, súlyos, öröklődő ezért főként gyerekeket érintő immundeficiencia. Az immunrendszer nem tud megerősödni, általában tüdőgyulladás halálos kimenetelű. Mechanizmus: adenozin a vérben - relatív sok dezoxiATP keletkezik, ez a ribonukleotid reduktáz enzimet gátolja - dezoxi-ribonukleotidok nem keletkeznek, így DNS szintetizálódni és a sejtek osztódni nem tudnak. A leírt mechanizmus csak valószínűleg fedi a betegség okát.

Terápia: PEG-ADA enzimterápia, génterápia - csontvelő őssejtek kezelése

Hipoxantin (6-oxo) és guanin (2-oxo-6-amino) további eliminálása

Köszvény

Izületekben való húgysavkristályok keletkezése - irritáns, permanens gyulladás, főként a kézen és a lábon. Lesh-Nyan szindróma kísérőbetegsége.

Két formája: akut és krónikus köszvényes artritisz. Akut: időleges magas húgysavszint - fertőzés miatt sejtpusztulás, DNS lebontása szükséges, a kiváltó ok megszüntetésével elmúlik. Krónikus formája főleg időskorban. Terápia: allopurinol - kompetitíven gátolja a hypoxantin átalakulását, hasonlít a szerkezete, xantin-oxidáz feleslegben adva inkább ezt oxidálja oxopurinollá.

Purin bázisok kiürülnek a vizelettel - hipoxantin és xantin jobban oldódik, mint a húgysav.

Hiperuricaemia okai

  1. Erős izommunka - nem kóros, időleges hiperuricaemia
  2. Fruktóz intolerancia - fru-1-P foszfátcsapdája

Dezoxiribonukleotidok anyagcseréje

2'helyzetű oxigént a ribózról el kell távolítani - purin/pirimidin bázis + cukor + 2 foszfát alakú nukleotid a szubsztrátja a ribonukleotid reduktáz által katalizált reakcióknak, mind a négy féle dinukleotid szubsztrátja, külön kötő helyeken. Két enzim SH csoport átmeneti diszulfid hidat képez, H-t átad a szubsztrátnak, egy vízmolekula kilép. Enzim tiredoxinnal (vagy glutationnal) redukálódik, ez egy prosztetikus csoport, az enzim része. Szintén prosztetikus csoport, FADH2 redukálja a tioredoxint, FAD+ NADPH+H+ oxidációja mellett redukálódik.

RR enzimszerkezet: B1 és B2 alegység - B2 tirozingyökkel rendelkezik, B1-ben két -SH csoport. 3'-n lévő H-t a tirozin gyök köti meg, ennek hatására a 2' szénatomon lévő H taszító elektrosztatikus hatás miatt leszakad, vízkilépés, diszulfidhíd, majd a két szénatom redukálása. Szabályozás: bonyolult, mert négy szubsztrátja és négy terméke van. Fontos az arány szabályozás - a DNS polimerizálásához szükséges arányban termeljen nukleotidokat. dATP teljes allosztérikus gátlást hoz létre! Szubsztrát kötő helyek elrendeződése:

Általánosan: a dATP minden keletkezést gátol, a dGTP a felette lévőket gátolja, az alatta lévő dATP keletkezését serkenti, a dTTP az alatta lévőket serkenti, a felette lévőt gátolja, a legkisebb mennyiségben keletkező dCTP-nek nincs szabályozó szerepe.

Timidilát szintáz reakció (TMP S)

dUMP-ből metilációval (5N10N-metilén-tetrahidrofilsav donor!) dTMP keletkezik, dihidrofolsav keletkezik a tetrahidrofolsavból - dihidrofolát reduktázzal tetrahidrofolát keletkezik, NADPH+H+ oxidációja mellett. Tetrahidrofolsav metiléncsoportot kaphat a szerinnel, glicinnel (+hisztidinnel, triptofánnal) való reakcióban - irreverzibilis lépés! 5N-metil-tetrahidrofolsavat az enzim felhasználni nem tudja - ezt a homociszteinnek átadva (B12 vitamin!) tetrahidrofolsavvá alakul. Ha nincs B12 vitamin (vagy folsav) - metilcsapda! Vészes vérszegénység, mert nincs sejtosztódás.

Kemoterápiás szerek támadáspontja: 5-fluoro-dUMP az enzimet gátolja, mert dTMP analóg - „öngyilkos” gátlószer, az enzimet teljesen bénítja, mert nem disszociál, vastagbélrákban alkalmazott.

Dihidrofolsav antagonistákkal, pl. metotrexáttal dihidrofolát-reduktáz enzim gátlása - DNS szintézis totális gátlása.

5-fluoro-uracillal: timin analóg, vastagbélrák kezelésére alkalmas kemoterápiás szer. 5-fluoro-uracilt a foszforiláz cukorfoszfáttal ribózt helyez a bázisra - 5-fluoro-uridin keletkezik. Enzimdeficiencia mellett a kemoterápia súlyosabb mellékahtásokat okoz! Keletkező 5-F-UDP (TMP szintáz gátlás) és 5-F-UTP a DNS és RNS szintézist is gátol!

Folát-szintézis gátlása: ember számára vitamin, táplálékkal bevitt, de a baktériumok nem tudnak osztódni. Folsav analóg: szulfonamidok (Sumetrolim) - antibakteriális hatás.