====== Az ABC transzporter fehérjék szerkezete és működése ======

  * 2013. 04. 16. 
  * Előadó: Sarkadi Balázs (MTA-SE Molekuláris Biofizikai Kutatócsoport)

Sejtmembrán: elválasztó és összekötő szerepet játszik - fontos alkotóelemei a membránfehérjék. 

===== ABC transzporterek általánosan =====

ABC - "ATP binding casette"
  * 6 transzmembrán hélix domén (TMD)
  * Transzporterek legalább két ABC domént tartalmaznak, amelyek együttműködnek
  * ABC doménekben Walker A, B, Signature C (egyedi az ABC transzportereknél) - amelyekben mind megtalálható, az ABC transzporterekhez soroljuk

ABC transzporterek génjének mutációi sokféle emberi megbetegedés mögött állhatnak: 
  * ABCA - lipidtranszportban vesznek részt, hibájuk Tangier betegséget, Stargardt szindrómát, retinitis pigmentosát okoznak
  * ABCB3 - **Csupasz limfocita szindróma**
  * ABCC - **Cisztás fibrózis**, perzisztens csecsemőkori hiperinzulinémia

===== ABC családok =====
==== TAP ====

**TAP - transporters associated with antigen processing** fehérjék. 

TAP1 és TAP2 ABC doménnel rendelkező fehérjék. **Funkciójuk:** feldarabolt kórokozó (saját sejt) membrán fragmentjeinek felvételét követően az antigén-peptidek ER-ba való transzportálása. Nagy méretű peptideket felismerve, azokat átjuttatja az endoplazmatikus retikulum membránján ATP hasításából való energianyerés mellett. Lehetővé válik az MHC-I függő antigén prezentálás. 

**Mutáció:** gyakori a TAP2-ben - __csupasz limfocita szindróma__, az MHC-I-hez kötött antigén prezentálás lehetetlenné válik. 

==== CFTR ====

**ABCC1**, reverz genetikával, a mutációja okozta betegség kutatásával ismerték fel.

**Funkció:** ATP dependens klorid csatorna. R - regulátor - domén foszforilációjával nyílik a Cl<sup>-</sup> csatorna. 

**Mutáció:** __cisztás fibrózis__ - kloridcsatornák nem megfelelő működése által a folyadékszekréció zavart szenved, főként tüdőben okoz gondot a dehidratáció, kórokozók megtelepedésének táptalaja. Emellett például a széklet besűrűsödésével, pancreas krónikus gyulladásával jár. 

==== SUR ====

**SUR - szulfanil-urea receptor** (egyaránt receptor és csatorna alkotó) egy kálium csatornával működik együtt (K<sub>IR</sub>6.x). Már a szintézis során szükséges a kálium-csatornával való találkozás, együttes processzálás történik. ATP szabályozó szerepet tölt be. 

**Mutációja:** __perzisztens csecsemőkori hiperinzulinémia__ - magas inzulinszint alakul ki, hipoglikémia életveszélyes állapot - csecsemőkorban pancreas egy részének műtéti eltávolítása, újabban a fehérje farmakológiai gátlása. Oka: SUR inzulinszekréciót szabályozó hatása kiesik, ezáltal állandó depolarizációk alakulnak ki a β sejtekben, a sejtek állandóan szekretálják az inzulint. 

==== ABCA ====

Két ATP kötő és hasító domén intracellulárisan, emellett nagy extracelluláris domén cukorláncokkal. Nem ismert, hogy szabályozó szerepűek, vagy aktív transzporterek ezek a fehérjék. 

//ABCA1// **mutációja:** __Tangier betegség__ - szívben zsírcsomók rakódnak le, korai halált okoz. A fehérje a koleszterin sejtekből való kijutását segíti elő, ehhez a HDL-lel kell kapcsolatba lépnie. Apolipoprotein A-val köti a sejthez a lipoproteint, majd kerül ide a koleszterin. Fontos szerepet játszik az érfalakban való //koleszterin-lerakódás megakadályozásában//, így a funkciót nem teljesen kiütő mutációk esetén a szívinfarktusra hajlamosít. 

//ABCA4 (R)// **mutációja:** Stargardt szindróma, retinitis pigmentosa. Retinal transzporthoz szükséges a pumpa, pigment felhalmozódása a retina degenerációját okozza.

==== Multidrog rezisztencia (MDR) ====

Felismerés: kemoterápiás kezelés hatásos periódus után hatástalanná válik, más kemosztatikum ellen is - multidrog rezisztencia alakul ki, ATP-hez kötötten. Ezt létrehozó ABC transzporterek a sejt védelmének érdekében hidrofób, toxikus anyagokat távolítanak el. 

//MDR család// - klasszikus két ABC domén; //MRP család// - két ABC domént tartalmazó régió mellett egy kiegészítő szekvencia; //ABCG2// - csak egy ABC domén, dimerizálódnia kell. A három transzporter közül valamelyik szinte minden kemoterápiás szer eltávolítására képes - a terápiában fontos irány a transzporterek szelektív gátlása - ugyanakkor a saját sejtjeinket is megfosztjuk a védelmi rendszerüktől. 

===== ABC transzporterek kiemelt szerepei =====

  * Vese proximális tubulus: multidrog rezisztencia transzporterek, vizeletbe való kiválasztással eltávolítás
  * **Vér-agy gát:** hidrofób anyagok átdiffundálását megakadályozzák (pl. hem lebontási termékek)
  * Máj: epe és egyéb endo- xenobiotikumok kiválasztása 
  * Húgysav transzport, bomlástermék eltávolítás (hibájában vesekő, köszvény kialakulásának esélye nő)
  * **Trophoblast-sejtekben** az anyából a magzatba kerülő drogok hatását védik ki
  * **Humán** őssejtek: elsődleges védelmi rendszer a pluripotens őssejtekben