====== Hemostasis II. ====== * Előadó: Machovich Rajmund * 2013. 04. 02. ===== Véralvadás ===== ==== Iniciáció ==== Fibrinogén (oldékony, folyadék fázis) - hasítással fibrin jön létre, mely nem oldékony. Ehhez trombinra van szükség. K vitamin funkciók dikumarin készítményekkel (pl. sincumar) kiüthetők, K vitamin "visszaredukcióját" gátolja meg. Terápia lassan, kb. 5 nap alatt fejlődik ki! Aktivált VII. //szerin proteáz// - aktiválja a X. faktort, ami a protrombin-trombin átalakulást teszi lehetővé. Vérplazmában **VII. faktor** aktív állapotban fordul elő, de gyenge aktivitású enzim, csak TF (szöveti faktor, tissue factor) jelenlétében tud működni. TF minden olyan sejt felszínén megtalálható, amely nem érintkezik a vérplazmával. **X. faktor** keletkezését több nagyságrenddel gyorsítja. Érsérülés: vér kötőszöveti- simaizomsejtekkel találkozik, TF aktiválja a VII. faktort, amely X.a keletkezéséhez vezet. VII.a aktiválja a **IX. faktort**, amely szintén képes aktiválni a X. faktort. **VII.a+TF komplex** hatékony működését foszfolipid felszín teszi emellett lehetővé. Ha nincs szöveti faktor - nincs iniciálás. Szöveti faktor káros véralvadási folyamatot indít el: kiterjedt sérülés esetén; abortusz, magzatelhalás esetén - disszeminált intravaszkuláris koaguláció: elhalt magzatból TF szabadul fel. Trombuskialakulás és fibrinolízis egyszerre indul el: trombózis és vérzés egyszerre a kórképben. Endothelsejt: nikotin hatására rajta szöveti faktor szintézise indulhat el - kis mennyiségben, a trombózis idővel fejlődik ki. ==== Kaszkád lezárása - termináció ==== **Thrombin hatásai:** pozitív feedback szabályozás (//Fg, XIII, thrombocyta, V, VIII, XI aktiválás//), emellett protein-C-t aktivál. **Thrombomodulinhoz** kötött (endothelsejt felszínén) thrombin már a pozitív feedback hatásokat nem tudja létrehozni, de aktiválja a **protein C-t**, amely az aktivált V-ös és VIII-as faktort inaktiválja, elbontja. Ez a lépés lassítja a kaszkádot, a termináció felé mutat. Ha a faktorokban olyan mutáció jön létre (//Leyden-mutáció//, aktivált protein C rezisztencia), amely a protein C hasítási helyén található, akkor a kaszkád nehezítetten inaktiválható. Thrombin univerzális jellegű - konformációjától függően működése ellentétes irányú a folyamat szempontjából. === Inhibitorok === //Thrombin inhibitorok//: * **antithrombin**, ennek a hatását tudja fokozni a __heparin__, azonnali gátlás alá vonja a thrombint. Kumarin kezelés kiegészítése kezdeti heparin-adással, amíg a kumarin hatása kifejlődik. Thrombinnal komplexet tud alkotni, amelyben az antithrombin a thrombin aktív helyét lefedi, a komplexet a máj fel tudja venni és le tudja bontani. Az ütközés hatásossága igen kicsiny - heparin hatás: heparin köt a thrombinhoz és az antithrombinhoz is, növeli a reakció sebességét, katalitikus szerepű (szénhidrát karakterű molekula!). A reakció pillanatszerűen lejátszódik. Ún. "kis molsúlyú" heparin: nem teljes heparin molekula, parciálisan mutatja a heparinhatásokat, alkalmazható sebészi beavatkozásoknál trombózis megelőzésére. * Heparin kofaktor II, heparán-szulfát kofaktorral * Alfa1-proteáz inhibitor, elasztáz inhibitor elsősorban, de minden szerin-proteázt gátol kisebb mértékben. Túlműködésének szerepe van a tüdő EC mátrixának felemésztésében, emphysema kialakulásában. * Alfa2-macroglobulin * **Hirudin:** pióca terméke, thrombin inhibitorként aktív centrumhoz kapcsolódik. Használata antithrombin defektus (koncentráció, heparinnal való reakciókészség) esetén történik. Ezek az inhibitorok a //felszínekhez kötött// enzimrendszereket NEM tudják inaktiválni! //X.a inhibitorok//: * TFPI (tissue factor path inhibitor): X.a-val komplexet képezve azt inaktiválja, ezt követően (X.i kötése mellett) VII.a-t is kötni tud, és azt is inaktiválja, így TFPI-X.i-VII.i komplex keletkezik. Szintje alacsony, kevés aktivált X-es és VII-es faktor esetén meggátolja, hogy ok nélkül elinduljon a véralvadás. Ha sérülés történik, akkor a TF-fel való interakció miatt akkora mértékű a faktor aktiváció, hogy az inhibitor-rendszer elhanyagolhatóvá válik. * Protein Z kofaktor és inhibitor ==== Fibrinháló keletkezése ==== === Fibrinogén-fibrin átalakulás:=== A vérzést gátló konkrét lépés. Fibrinogén alfa, béta, gamma láncokból áll, SS hidakkal összekapcsolva. Két komplexból szimmetrikus dimer jön létre, két D-régióból és egy centrális E-régióból áll, szintézis helye a máj. Thrombin az alfa és béta lánc N terminális részét hasítja le (összesen 4 peptid fragmentum hasad le: fibrinopeptid A és B), létrejövő fibrin más fibrinmolekulákkal már képes kapcsolódni a proteáz működés hatására. Kígyóméreg hatása: pl. béta láncot hasít, így nagyobb mennyiségben okoz trombózist. === Fibrin polimerizáció: === Fibrin monomerek kovalensen kötnek - oldal az oldallal, vég a véggel, polimer keletkezik. Hatékonyságot fokoz: keresztkötések kialakulása: **XIII.a faktor**, egy transzglutamináz Lys és Gln oldalláncok között izopeptidkötést (különböző láncok közötti peptidkötés) hoz létre. Fibrinpolimer stabilizálódik a transzglutamináz működés hatására. XIII. faktor: thrombin hasításával aktiválódik, hasítás helyére Ca2+ köt be, ennek hatására a regulátoros és katalitikus alegységek disszociálnak, működik az enzim.